研究策略分享:注射座、肺癌,與新思惟教我的事!

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作者:林口長庚 胸腔外科 吳青陽 醫師

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01_SPEAK_20151129-412

 

 

成功,絕不是偶然。

 

終於有時間可以靜下心來寫心得了!

 

回想第一次參加新思惟課程,我是抱著去瞧瞧的心態,想看看為什麼新思惟能夠佳評如潮?想看看新思惟到底有甚麼過人之處?可以提供自己更進一步的借鏡與參考。

 

自己在學術路上也是走的跌跌撞撞,我深知一定有些更深入的細節是我沒注意到的;我相信成功是來自許多必要因素的交集,絕不是偶然。因此,在太座的鼓勵下,我鼓起勇氣參加了新思惟的課程。

 

我發現新思惟的課程涵蓋廣、深度夠。對於初入門的新手,提供了研究題材的發想、研究方法的使用、與如何撰寫醫學論文。對於已有些經驗的學員,提供了更進一步的細節,譬如如何善用軟體讓圖片處理地更加得心應手。

 

 

研究主題從何而來?

 

好多人問過我為何會選「植入式注射座」、和「肺癌」作為鑽研的主題,而且這兩個主題的差異也太大了?

 

我會反問:現實生活中,您會選擇資深主治醫師、或新進的胸腔外科主治醫師幫您或您的家人朋友執行手術?我想這個答案很明顯。對自己而言,先求有、再求好,則是我深思後的道路。

 

(橙編按:吳醫師的言外之意是,年輕醫師被患者指定開大刀的機會少,可以就你實際上接觸得到的小手術作研究,先學會研究的流程與架構,日後再做主題的升級。)

 

在日常工作中,植入式注射座雖是小手術,但卻是癌症病患接受化學治療時之必備。初步病歷回顧後,我發現其實導管置放的合併症很多,且平時我就有在做這類手術。於是在好奇心的驅使下,我對植入式注射座做了一系列的研究與分析。

 

 

發表植入式注射座的研究成果

 

首先,我們發現關於導管斷裂 (fracture)、導管功能不佳 (malfunction)、以及導管位移 (migration) 的危險因子,發表於 Annals of Surgery (2014 impact factor: 8.327)。

 

 

02_Annals of Surgery

 

 

針對導管斷裂而言,女性病患 (p < 0.0008)、經鎖骨靜脈置放導管 (p < 0.0001)、以及具有金屬導管固定裝置的 Arrow 注射座 (p < 0.0001) 為明顯的危險因子。

 

對導管功能不佳而言,導管與固定裝置的交角 (Nut-Catheter Angle) 為唯一的危險因子。因為置放注射的皮囊做得不夠大,導致注射座頂住導管使其管腔被擠壓而變小,在使用後不易沖洗、容易殘留血液及藥物。

 

對導管位移而言,危險因子為較淺的導管位置 (p < 0.0001) 與罹患肺臟惡性腫瘤 (p = 0.006)。

 

 

將研究成果導入臨床應用

 

進一步,我們將研究成果導入臨床應用,制定了植入式注射座的標準置放流程,自 2012 年開始就依照此一標準置放流程進行注射座的置放。同時繼續思考,還有什麼問題尚未被發現?

 

我們發現有三個臨床問題,無法藉由之前設計的標準化流程獲得解決:其一是術中發現沒有頭靜脈 (cephalic vein) 的病患,有無鄰近且解剖位置固定的替代血管?其二是術中關於理想的導管位置,雖可以氣管隆突 (carina) 作參考、以 X 光透視攝影確認,但對於住院醫師在判斷上,是否有定量公式可供參考、以減少經驗上造成的差異?其三就是這套標準化置放流程,在實際臨床上的成效如何?

 

 

發展成植入式注射座之系列研究

 

針對這些臨床上遇到的實際問題,我們進行一系列的研究並發表文章如下:

 

 

03_Medicine_Deltoid_branch

 

 

術中發現沒有頭靜脈的病患,可以胸尖峰靜脈的三角分枝 (deltoid branch of thoraco-acromial vein) 作為替代。其解剖位置就在頭靜脈內下側、胸大肌下方。雖然血管大小不一,但針對較小管徑的血管,可以用金屬導絲作輔助,進行導管置放(論文圖片連結)。

 

 

04_Medicine_predict_catheter_tip

 

 

比較「術中的 X 光透視攝影」與「術後的胸部 X 光」中導管與氣管隆突的位置,可以發現近 70 % 病患兩者的位置相近,並不需要因為可能的生理性導管位移(如呼吸、運動)再多放 2-3 公分。

 

若以病患自體血管作為置放導管途徑,血管入口到氣管隆突長度與身高的十分之一,成中度正相關。再搭配之前的研究,導管尖端位置只要在氣管隆突下方 0.68 公分以內,可避免導管位移的出現。因此臨床應用上,身高 (cm) 除以 10 再加上 1 公分,可做為導管置放長度的參考數值。

 

 

05_Medicine_algorithm_IV_port

 

 

我們發表了之前制定的植入式注射座之標準置放流程,並用 time-control 研究設計,分析「患者的預後是否真的因為使用了我發明的標準流程而變好?」

 

研究結果顯示,植入式注射座之標準置放流程因為避開鎖骨下靜脈穿刺,可以避免醫源性氣血胸的發生。另外,依據標準置放流程應用前、後之比較分析,除無氣血胸之外,導管相關合併症的發生率亦減為原本的 1/6。

 

 

發展策略中的另一條戰線:肺癌研究

 

植入式注射座的深入研究、與持續地成果發表,為肺臟惡性腫瘤的研究爭取到臨床資料收集的時間、與空間。同時,也親身體驗到這兩個題材的巨大差異性。

 

惡性腫瘤的研究所需收集的臨床參數量,不只有手術細節、還有病理檢體的報告。同時病患的追蹤方面,不只要知道有無存活,更重要的是有無復發、復發位置在哪裡。

 

另外,探討主題也不易確定,因為肺臟惡性腫瘤的治療是熱門議題,許多過往文章都來自大醫院或研究團隊。因此,切入點是一個很重要的課題,得要對肺臟惡性腫瘤的現狀有所了解。

 

 

關於肺癌研究,我的切入點。

 

目前 NCCN Guidelines 對於可根除性切除的非小細胞肺癌,是以手術切除為標準治療方式。而這些病患之預後,主要是根據術後取下的組織檢體之病理分期 (TNM staging system) 而定。

 

而現行腫瘤分期,是將生存曲線相近的狀況群分在一起,藉以提供生存預後分析。由於同一腫瘤分期內含有不同的疾病表現,因此在使用上必須熟稔、且在臨床使用上有不便之處。另外,現行分期方式沒有相關腫瘤復發的危險因子,對臨床醫師想為病患量身擬定追蹤頻率、以及相關影像計畫,並無法提供相關的參考資訊。

 

因此,我們研究針對肺臟惡性腫瘤的相關臨床病理表現反向拆解,並嘗試找出危險因子、以及預後模型,希望可以做為臨床醫師擬定治療計畫之參考。

 

 

肺癌之系列研究主題與成果

 

 

06_Medicine_survival_prediction_model

 

 

主題:對於接受根除性切除的非小細胞肺癌病患(非接受新輔助治療降階病患)的復發危險因子、以及生存模型分析

 

對無病存活而言,有臟層肋膜侵犯、腫瘤大於 5 公分、術後有接受追加治療的族群,有較差的無病存活。我們進而依據此分析,設計出一簡單分期系統,分數越高,病患復發比率愈高。

 

對總體存活而言,年紀大於 60 歲、腫瘤大於 3 公分、轉移淋巴結比率大於 0.05 者,有較差的總體存活。此外,去除病患年紀之影響,病患總體存活與疾病嚴重程度有關。對於有較多復發危險因子的病患,建議以電腦斷層積極追蹤、以提早確診復發病灶。

 

 

07_Medicine_Pathologic_stage

 

 

主題:對於接受新輔助治療降階後,接受根除性切除病患其病理分期並不能預測其預後。

 

未接受新輔助治療的病患有顯著較佳的無病存活 (disease-free survival)、與總體存活率 (overall survival),其中尤以病理分期 stage IA、IB、IIB 特別明顯地有較佳無病存活;接受新輔助治療後再接受手術病患有較高的早期復發比率 (20 % VS. 8 %);病理分期 IIIA 病患的兩組總體存活狀況相似;接受新輔助治療降階後接受手術的病患,其病理分期並不能預測其預後。

 

 

08_Medicine_recurrent risk factor

 

 

主題:針對病理分期 I 期病患的生存預後分析

 

針對病理分期第一期的病患而言,未戒除抽煙習慣、有其他惡性腫瘤病史、腫瘤大小、非解剖性切除、腺癌病患、有臟層肋膜侵犯、有血管淋巴侵犯與腫瘤復發有關。我們依據這些危險因子設計出一簡單分期系統 (scoring system),並發現 > 4 分的患者顯著地有較高的轉移風險。

 

 

09_prognostic value of LN

 

 

主題:針對病理分期 IIA 期病患的生存預後分析

 

在多變數分析中我們發現,在病理分期第二期的病患若有血管淋巴侵犯、有較高的 N1 淋巴轉移比率,統計上有較差的無病存活。另外,較高的 N1 淋巴轉移比率有較差總體存活。

 

 

10_Biomed_prognostic factors

 

 

主題:針對病理分期 IIIa 期病患的生存預後分析

 

以術後病理分期 IIIA 病患為分析主體(含新輔助治療降階後手術病患),淋巴轉移比率大於 0.4 以及未接受解剖切除病患,有較差的無病存活。選擇有機會接受解剖切除、以及縱膈腔淋巴結廓清病患,與總體存活可能有相關。

 

 

將研究成果回歸應用於臨床

 

以上這些生存預後因子分析,對外科而言最重要的就是在無病存活 (disease free survival) 上的應用,因為疾病總體存活 (overall survival) 受到太多因素影響。針對高危險復發病患,建議積極地給予影像追蹤,以儘早發現復發病灶;或積極地給予術後追加治療,以有效延長疾病總體存活。根據我們的研究成果,以及相對應的無病生存曲線總結應用如下:

 

以臟層肋膜侵犯、腫瘤大於 5 公分、術後有接受追加治療這三個危險因子,將病患先分群為 score 0、1、2、3。沒有上述危險因子的族群,其無病生存曲線近似 TNM stage 1,可依 stage 1 的危險因子再細分;若為 score 1,其無病生存曲線近似 TNM stage 2,便依 stage 2a 的危險因子再進行細分;若為 score 2 或 3,其無病生存曲線近似 TNM stage 3a,可以依據 stage 3a 的危險因子再進行細分。

 

以高危險病患區分,來給予量身訂做追蹤計畫、以及追加治療,進而提升病患的存活狀況。歸納後的追蹤建議時程如下圖。

 

 

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肺腫瘤病患術後追蹤電腦斷層頻率篩選流程

 

 

追求 impact 而非 impact factor

 

行筆至此,大家可以發現上述文章大多是刊登在 Medicine。其實這也是一個偶然,我還記得蔡校長提過「要耕耘幾個自己喜愛的期刊,要追求影響 (impact) 而不是引證係數 (impact factor)」,我個人也是深有同感。

 

我自己是以 Annals of Surgery 為目標,此期刊屬於 LWW 這家公司。剛好這段時間 LWW 將原本為 close system 的 Medicine 改為 open access。所有的文章原本都是投稿到 Annals of Surgery 後,被轉到 Medicine

 

姑且不論之後 Medicine 的 impact factor 是否會往下掉,對我自己而言,研究成果能獲得刊登是很高興的事情。也因為這些成果,我有兩個研究主題也踏入了 prospective trial 的領域,這會比之前的研究更辛苦、耗時也更長。

 

我期許自己能做到蔡校長所揭櫫的「要追求影響力 (impact) 而不是影響係數 (impact factor)」。不過話又說回來,Medicine 的 impact factor 可以掉慢一點嗎?要不然又要找新的期刊作耕耘了。

 

最後,感謝新思惟給我的啟發以及幫助,讓我在學術研究的路上有一些小小的成果。趁著新年有空,把自己的跌跌撞撞的經驗集結起來跟大家做分享。最後祝大家時時有 idea,月月有 paper!

 

 

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